唐貞觀四年(630年)，為普定第壹建制縣，位於益州，由石安縣領導，轄西寶(今普定馬場)。中唐以後，普定現屬羅甸國普日部管轄。
五代時屬石安郡，部分歸望江郡。
宋代時屬夔州道石安縣、望江縣。
元憲宗七年(1257)，普日、普定合並，以其地設普定戶，不久改為普定府，劃歸雲南曲靖宣威部。這是“普定”二字第壹次作為行政區名稱出現，也是普定縣名的由來。至元二十七年(1290)，改羅店綏靖部，隸四川省，後改蠡湖廣興省。第二年，他被調到四川省。二十九年(1292)，復普定府，隸雲南曲靖宣威司。大德七年(1303)改為普定路，隸屬關系不變。鄭錚十壹年(1351)，在原普定府內設普定縣、安順府、大安府、賀紅府、Xi府。今天的普定隸屬於安州、賀紅、安順、普定四縣。
明朝洪武十四年(1381)，建普定城。十五年(1382)任普定衛，升任普定軍民指揮司，調任四川都司。普定政府調任雲南布政司。十六年(1383)，Xi安府並入安順府，普定府升為普定軍民府，調任四川布政司。十八年(1385)，撤銷普定軍民府，普定縣並入安順府，調任雲南布政司。19年(1386)，顧寧、西保、十二營、康佐、募資五官全部調至安順(十二營、西保均設在普定，十二營稱號沿用至今)。二十五年(1392)，雲南布政司所屬的安順、鎮寧、永寧、西寶、十二營劃歸四川都司所屬的普定衛。正統三年(1438)，直隸貴州布政司，安順府，屬顧寧、西寶；十二營隸屬鎮寧府，調任貴州布政司。普定衛改貴州都司。成化年間，安順遷普定衛，州與衛同城共治。萬歷三十年(1602)，安順府升為安順軍民府，現屬其管轄。崇禎三年(1630)，為貴州省會。
清康熙十年(1671)，普定改為普定縣，劃歸安順軍民府。二十六年(1687)，安順軍民府改為安順府，治索南入普定縣。
民國元年(1912)，撤銷普定縣，並入安順府。第二年(1913)，恢復普定縣，安順府改為安順縣，普定縣遷至定南(今普定市)，歸桂西路管轄。第三年(1914)，普定縣遷至定南，並在普定縣原有部分屬地的基礎上，由安順、鎮寧、郎岱、織金、平壩五縣組成新普定縣。縣名沿用至今。九年(1920)，廢道省直。二十四年(1935)，改為(安順)第二行政監察區。二十七年(1938)，劃歸興仁第三行政監察區。
1949屬安順地區，現屬安順市，縣建制沿革未變。
2000年，普定縣轄4鎮3鄉4民族鄉。
2003年，普定縣轄5鎮6鄉(含4個民族鄉)，317個村委會，8個居委會。